A metabolomics approach to predict trabectedin pharmacokinetic and pharmacodynamic variability in advanced soft tissue sarcoma patients

Abstract

La trabectidina è utilizzata con successo per i pazienti con sarcomi dei tessuti molli (STS) avanzati o metastatici. Tuttavia, si osserva ancora una grande variabilità nella risposta farmacologica, evidenziando la necessità di accurati biomarcatori della sua efficacia. Lo scopo dello studio è individuare caratteristiche metabolomiche nel siero in grado di prevedere sia le variazioni farmacocinetiche (PK) della trabectidina che la risposta al trattamento. Lo studio ha arruolato 40 pazienti con STS trattati con trabectidina. I profili metabolomici al basale e la farmacocinetica del farmaco sono stati determinati mediante LC-MS/MS. Analisi multivariate e univariate sono state usate per trovare correlazioni tra metaboliti e farmacocinetica nonché con l'esito clinico. L’ area sotto la curva (AUC) della trabectidina ha mostrato una grande variazione del 34%. Il modello di regressione multipla, basato su specifici metaboliti sierici, ha predetto l’AUC con un errore del 5,16% e una precisione del 16,85%. Inoltre, sono state identificate caratteristiche metaboliche della risposta alla trabectidina capaci di distinguere i pazienti con malattia stabile o progressiva. Il modello di sopravvivenza ha permesso di identificare precocemente i pazienti ad alto rischio con bassa sopravvivenza (OS <2,1 mesi). Questo studio traslazionale supporta l'uso della metabolomica come potenziale strumento per spiegare e gestire la variabilità farmacocinetica della trabectidina nei pazienti con STS e per prevedere la risposta clinica al trattamento, identificando i pazienti che possono ricevere il miglior beneficio dalla terapia con trabectidina.