Sintesi di molecole d'interesse farmaceutico

Abstract

Il lavoro di Dottorato ha riguardato principalmente la sintesi di molecole d'interesse farmaceutico, in particolare tre molecole aventi le seguenti denominazioni commerciali: Zolpidem, Tofisopam e Fosinopril. Questo tipo di sostanze costituiscono principi attivi per farmaci contro l'insonnia (Zolpidem), tranquillanti-ansiolitici (Tofisopam) e regolatori della pressione del sangue mediante inibizione dell'enzima angiotensina (Fosinopril). Essendo composti già presenti in commercio, l'interesse è principalmente rivolto rispettivamente ad una sintesi alternativa per lo Zolpidem, in quanto il brevetto che copre questo composto è di prossima scadenza, una sintesi per ottenere l'(R)-Tofisopam, in previsione della commercializzazione del solo enantiomero R al posto della miscela racema, ed infine una nuova sintesi, oppure un'ottimizzazione di quella riportata nel brevetto in scadenza, per quanto riguarda il Fosinopril. I risultati ottenuti sono stati nel caso dello Zolpidem la messa a punto di due nuove sintesi. La prima sintesi permette di ottenere il composto target con sufficiente resa ed è stata depositata una domanda di brevetto al riguardo. La seconda sintesi invece necessità di separazione cromatografia al fine di separare lo Zolpidem da un suo isomero che si forma nell'ultimo passaggio di reazione. Per quanto concerne il Tofisopam, per cui era richiesta una sintesi asimmetrica, le sintesi ideate sono state solo parzialmente sperimentate portando comunque all'ottenimento di utili intermedi. Nel caso del Fosinopril lo scopo era la sintesi di un intermedio e non del prodotto finale; la sintesi dell'intermedio prolinico richiesto è stata quasi ultimata seguendo una via parzialmente nuova ed originale. Nell'ambito del periodo trascorso all'estero (Univ. di Edinburgo, Prof. N.J. Turner) sono state affrontate due tematiche inerenti reazioni di tipo enzimatico: nel primo caso si è contribuito allo sviluppo di un metodo colorimetrico per lo sviluppo di enzimi lipasi rispondendo con successo a quanto richiesto nella fase iniziale del progetto, mentre nel secondo caso si sono svolte delle reazioni enzimatiche impiegando l'enzima P450-BM3 sia in forma purificata sia come brodo cellulare prodotto con tecniche di crescita biologica delle cellule contenenti l'enzima. I substrati impiegati sono stati degli acidi grassi come l'acido linoleico e l'acido linolenico (quest'ultimo mai prima impiegato come substrato per l'enzima P450-BM3).

This Doctorate was concerned mainly with the synthesis of molecules which receive interest from the pharmaceutical industry, in particular the project has regarded three molecules with the following trade denominations: Zolpidem, Tofisopam and Fosinopril. This type of substances are active principles for drugs against insomnia (Zolpidem), tranquilizer (Tofisopam) and pressure controllers of the blood by means of inhibition of angiotensin converting enzyme (Fosinopril). These compounds are already products that you can find in commerce. About Zolpidem the mainly interest is about an alternative synthesis, in fact the patent that covers this compound is of next expiration. For Tofisopam one synthesis was necessary in order to obtain (R)-Tofisopam in forecast of the commercialization of the single enantiomer R in place of the racemic-mixture. Finally one new synthesis, or an optimisation of that one reported in the patent next to expiration, was needed about Fosinopril. The obtained results in the case of the Zolpidem were setting up of two new syntheses. The first synthesis allows to obtain the target compound with sufficient yield and has been deposited a request of patent with regard to. Second synthesis has the necessity of chromatographic separation in order to separate Zolpidem from its isomer formed in the last reaction step. With tofisopam-project, for which an asymmetric synthesis was demanded, the devised syntheses have been only partially experimented, however some good intermediates were obtained. Regard to Fosinopril the aim was the synthesis of an intermediate and not of the final product; the demanded prolinic-intermediate synthesis has been nearly completed following a partially new and original way. During time spent abroad (Edinburgh, Prof. N.J. Turner) has been faced two thematic inherent enzymatic type reactions: in the first case was given a contribution to the development of a colorimetric assay for screening lipase enzymes, answering the aim declared initially with the project assigned. In a second place enzymatic reactions employing P450­BM3 enzyme was carried out using enzyme in a purified way or as whole cells by means of biological techniques made to increase the number of cells containing enzyme. As substrates for the enzymatic reaction were used fatty acids, precisely linoleic and linolenic fatty acids (linolenic was never employed before as substrate for P450-BM3 enzyme).