Development of an integrated framework for human health risk assessment of engineered nano-objects and their aggregates and agglomerates

Abstract

La produzione e l'utilizzo di nano-oggetti e dei loro aggregati e agglomerati (NOAA) sono oggetto del regolamento europeo REACH № 1907/2006, che impone l’analisi dei rischi (AR) per ogni sostanza chimica prodotta o importate in quantità superiori a 10 tonnellate all'anno. L'analisi della fattibilità dell’AR per NOAA ha identificato limiti sostanziali, quali deficit di dati e carenze metodologiche relative alle loro caratteristiche fisico-chimiche e tossicologiche, e ai percorsi di esposizione e destino finale. Queste problematiche hanno portato ad un aumento dei finanziamenti di progetti finalizzati a rendere possibile l'analisi dei rischi dei nanomateriali. Uno dei progetti finanziati dalla Commissione Europea nell’ambito del settimo programma quadro è il progetto ENPRA, che ha finanziato questo lavoro di dottorato. Prima di ENPRA, la maggioranza delle attività scientifiche si è concentrata sulla produzione di dati sperimentali utili per l'AR. Questo approccio, tuttavia, richiede decenni per colmare le attuali lacune di conoscenza, mentre le analisi di rischio sono urgentemente necessarie oggi per attivare e supportare la richiesta normativa. Il deficit di dati quantitativi ha portato a stime del rischio largamente qualitative e in gran parte basate su giudizi esperti, tali da non giustificare sufficientemente iniziative di gestione del rischio. C'è bisogno di approcci quantitativi, capaci di integrare i dati attualmente disponibili per consentire analisi e controllo del rischio in una prospettiva di breve termine. In risposta a questa necessità, il lavoro di tesi qui riportato propone un approccio quantitativo basato sul peso delle evidenze (Weight of Evidence, WoE) basato su metodi di analisi decisionale multicriteriale per l'integrazione di dati fisico-chimici, tossicologici e di esposizione, e supportato da giudizio esperto per consentire una robusta analisi di rischio a breve termine. Per la prima volta, un approccio WoE incorpora una valutazione esplicita della qualità dei dati, e al tempo stesso utilizza metodi consoplidati, come il margine di esposizione (Margino of exposure) e la derivazione di livelli di non-effetto. L’approccio proposto è stato applicato a dati di esposizione e di effetto ottenuti nell’ambito di ENPRA e a dati di letteratura peer-reviewed facenti riferimento a un gruppo di NOAA commercializzati (ad esempio, biossido di titanio, ossido di zinco, nano-argento, nanotubi di carbonio a pareti multiple) al fine di classificarli e prioritizzarli per ulteriori test (ai livelli di approfondimento più bassi) e di stimare quantitativamente i rischi occupazionali (ai livelli di approfondimento più alti). Tutte le incertezze relative ai dati di input, l'uso di modelli e l'applicazione di procedure di aggregazione basati sul WoE sono stati analizzati probabilisticamente utilizzando il metodo di Monte Carlo.

The production and use of nano-objects and their aggregates and agglomerates (NOAA) are addressed by the European REACH regulation № 1907/2006, which requires Risk assessment (RA) for each chemical substance produced or imported in quantities above 10 tons per year. The analysis of the feasibility of the RA for NOAA has identified substantial limitations, such as data deficits and methodological concerns with respect to their physico-chemical identity, toxicity, exposure pathways and fate. These issues have led to an increased global funding of projects aimed to facilitate nano risk analysis. One of these projects is the European Seventh Framework ENPRA, which funded this doctoral work. Before ENPRA most scientific activities were focused on the production of experimental data for RA. However, filling the knowledge gaps will take decades, while risk analyses are urgently needed to trigger adequate regulatory response. The deficit of quantitative data has led to uncertain and ambiguous, largely qualitative risk estimations based on expert judgments, which have failed to inform proper Risk management actions. There is need for quantitative approaches, which effectively combine the currently available data to allow risk analysis and control in the foreseeable future. In response to the above need, this thesis reports a tiered quantitative Weight of evidence (WoE) framework that utilizes Multi-criteria decision analysis methods for integrating physico-chemical, toxicological and exposure data with expert judgement to allow robust near-term risk analysis. For the first time, a WoE approach incorporates an explicit evaluation of data quality, while at the same time uses well-established methods such as the Margin of exposure and the Derived No-effect Level. The framework was applied with exposure and effects data from the ENPRA project and the peer-reviewed literature that refer to a panel of commercially available NOAA (i.e. titanium dioxide, zinc oxide, silver and multi-walled carbon nanotubes) to rank and prioritise them for further testing (in lower tiers) and quantitatively estimate their occupational risks (in a higher tier). All uncertainties related to the input data, use of models and the application of the WoE aggregation procedures were probabilistically analysed using the Monte Carlo approach.