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Il presente lavoro di tesi si colloca nell'ambito di un progetto di interesse nazionale,
finanziato dal MIUR, finalizzato allo sviluppo di nuove metodologie di sintesi di fragranze chirali
in forma enantiomericamente arricchita (COFIN 2000 e COFIN 2002).
Sostanze odoranti sono presenti in diversi prodotti utilizzati nella vita quotidiana, dai
profumi ai prodotti di largo consumo, ad esempio: detersivi per la casa, saponi da toilette, ecc.
La maggior parte delle fragranze presenti sul mercato sono di sintesi. Esse vengono prodotte
e commercializzate in forma racema, anche se molto spesso soltanto uno degli stereoisomeri
possibili è responsabile delle proprietà olfattive desiderate. Molte di esse presentano delle
caratteristiche di lipofilicità e di stabilità chimica, che portano ad un loro accumulo nell'ambiente e
nell'organismo degli esseri viventi. Come risultato, si ha una crescente esposizione della
popolazione a queste molecole di sintesi e recentemente sono apparsi studi allarmanti sull'impatto
ambientale dovuto alla loro diffusione. La immissione di queste sostanze nell'ambiente potrebbe
diminuire drasticamente con la produzione e la commercializzazione del solo stereoisomero avente
le desiderate proprietà odoranti.
Per raggiungere questo obiettivo, metodi sintetici che prevedano l'impiego della catalisi
asimmetrica, in particolare di processi promossi da complessi di metalli di transizione contenenti
leganti chirali, possono costituire una valida alternativa ai metodi di sintesi classici.
Le molecole oggetto della ricerca sono il Galaxolide®, il Fixolide®, entrambe appartenenti
alla famiglia degli odoranti muschiati policiclici ed il Florhydral che fa parte del ragruppamento
delle fragranze floreali. Queste sostanze vengono correntemente prodotte e commercializzate in
forma racema e sono state scelte per la loro rilevanza sia scientifica che commerciale.
L'approccio sintetico per il Galaxolide® messo a punto nel presente lavoro di tesi, parte
dall'1, 1,2,3,3-pentametilindano che mediante una serie di reazioni viene trasformato nell'acido 2-
(l,l,2,3,3-pentametil-indan-5-il)-acrilico, intermedio chiave della sintesi, il quale per idrogenazione
asimmetrica in presenza del sistema catalitico [RuCl2(benzene)2]/BINAP porta all'acido 2-
(l,l,2,3,3-pentametil-indan-5-il)-propionico con conversione totale e p.o. dell'89 %. L'acido viene,
quindi, ridotto all'alcol corrispondente che per ciclizzazione porta all'ottenimento del Galaxolide®
1.
Lo schema di sintesi escogitato per il Fixolide® 2 parte dal 2,5-dimetil-2,5-diidrossi-3-esino
che con una serie di reazioni viene trasformato nelle olefine prochirali, l,l,4,4,7-pentametil-2-metilen-
1,2,3,4-tetraidronaftalene e l,l,2,4,4,7-esametil-l,4-diidro-naftalene, gli intermedi chiave della sintesi.
Questi substrati per idrogenazione asimmetrica in presenza di un catalizzatore chirale porta
all'ottenimento dell'I,l,2,4,4,7-esametil-l,2,3,4-tetraidro-naftalene, immediato precursore del
Fixolide®. L'idrogenazione asimmetrica dell'I,l,4,4,7-pentametil-2-metilen-l,2,3,4-tetraidronaftalene in
presenza del complesso [Ir((S)-2-(o-difenilfosfmofenil)-3-terz-butil-ossazolina)(COD)]+BARF" da il
prodotto saturo con p.o. del 33 %.
È stato studiato un approccio catalitico alla sintesi del Florhydral® in cui il passaggio chiave
è una isomerizzazione enantioselettiva di una olefina prochirale in presenza di complessi chirali di
metalli di transizione. La sintesi parte dal 3-isopropilfenolo che per una serie di reazioni viene
trasformato nelle allilammine isomere (E)-[3-(3-isopropilfenil)-but-2-enil]-dimetilammina e (Z)-[3-
(3-isopropilfenil)-but-2-enil]-dimetilammina, substrati prochirali che, per isomerizzazione
asimmetrica omogenea in presenza del complesso, possono fornire l'enammina chirale immediato
precursore del Florhydral® 3.
Le reazioni di isomerizzazioni condotte in presenza del complesso chirale [Rh(COD)BINAP]ClC10 4
(il catalizzatore più utilizzato in questo tipo di reazione) purtroppo non procedono e le enammine
chirali desiderate non si formano. La mancanza di reattività osservata è stata attribuita alla presenza
di impurezze presenti in tracce nei substrati utilizzati.
Fragrances are ingredients of many different products, from perfumes to detergents, soaps,
etc. They are chiefly synthetic, and are usually manufactured, and commercialised as reacemates.
However, usually only one of the possible enantiomers is responsible for the olfactive properties.
Their lipophilicity and chemical stability lead to an increase of the amount of these compounds in
the environment and on living species. Nevertheless, only recently their environmental impact has
been investigated.
Nowadays, however, the synthesis of the olfactorily active enantiomer of a fragrance has
become more and more common. This goal can be achieved by asymmetric synthesis, and synthetic
methods where prochiral substracts undergo reactions catalysed by chiral transition metal
complexes are a useful tool.
This thesis is aimed at the synthesis of Galaxolide® 1, Fixolide® 2, both polycyclic musks,
and Florhydral® 3, a floral fragrance. These fragrances are currently commercialised as racemates,
and have been chosen for their scientific and economic importance.
The starting material of the proposed synthesis of Galaxolide® 1 is 1,1,2,3,3-
pentamethylindane, which after several steps has led to 2-(l,l,2,3,3-pentamethyl-indan-5-yl)-acrylic
acid, a prochiral functionalised olefin which is the key intermediate of the synthesis. Homogeneuos
asymmetric hydrogenation of the latter, catalysed by [RhCl2(benzene)2]/(S)-BINAP, gives the 2-
(l,l,2,3,3-pentamethyl-indan-5-yl)-propionic acid with 100 % yield, and 89 % o.p. Reduction of the
latter, followed by cyclization gives Galaxolide 1.
The key intermediates in the synthesis of Fixolide® 2, are the prochiral non functionalised
olefins 1,1,4,4,7-pentamethyl-2-methylen-1,2,3,4-tetrahydronafthalene, and 1,1,2,4,4,7-hexamethyl-1,4-
dihydro-nafthalene, which by homogeneous asymmetric hydrogenation catalysed by transition
metal complexes lead to the saturated substract, which by Friedel-Crafts acylation produces
Fixolide® 2. Homogeneous asymmetric hydrogenation of l,l,4,4,7-pentamethyl-2-methylen-l,2,3,4-
tetrahydronafthalene, catalysed by [Ir((iS)-2-(o-diphenylfosfinophenyl)-3-tert-butyloxazoline)(
COD)]+BARF\ produced l,l,2,4,4,7-hexamethyl-l,2,3,4-tetrahydro-nafthalene with
100% yield, and 33 %o.p.
The key step of the proposed synthesis of Florhydral® 3 is the homogeneous
enantioselective isomerisation of two prochiral isomeric allylamines, (£)-[3-(3-isopropylphenyl)-
but-2-enyl]-dimethylamine and (Z)-[3-(3-isopropylphenyl)-but-2-enyl]- dimethylamine, catalysed
by [Rh(COD)(BINAP)]+ClO- 4, leading to the corresponding chiral enamine. The asymmetric
isomerisation of the allylamines has been performed as described in the literature, however we
haven't obtained the chiral enamine. Presence of trace impurities could be the reason. Indeed, the
N, N-diethyl-geranyl-amine, key intermediate in the synthesis of (-)-menthol, is distilled under
nitrogen over CaH2 prior to its use. It was impossible to purify the prochiral allylamines we have
prepared, mainly due to the small amounts available. |
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