New synthetic routes to bisphosphonates as potential drugs for bone disease treatment

Abstract

Grazie alla loro struttura simile al pirofosfato, i gem-bisfosfonati (BPs) assicurano l’interazione esclusiva sulle ossa e sono ampiamente utilizzati come farmaci nel trattamento di patologie ossee quali osteoporosi, morbo di Paget o mieloma. Recenti studi hanno evidenziato l’attività biologica dei BPs contenenti eteroatomi di azoto o lunghe catene alifatiche, dimostrando come siano i più potenti inibitori di alcuni enzimi degli osteoclasti che sono le cellule preposte al riassorbimento osseo. Inoltre, nonostante l’importanza delle molecole enantiopure in farmacologia, un solo BP enantioarricchito è stato testato, riscontrando una notevole differenza di attività tra i due enantiomeri. Utilizzando metilenbisfosfonato tetraetil estere (MBP) quale precursore di partenza, è stata sintetizzata un’ampia gamma di precursori BP dotati di doppio legame non sostituito, monosostituito o bi sostituito da catene alifatiche e gruppi aromatici con differenti caratteristiche steriche ed elettroniche. L’applicazione su tali precursori di numerose reazioni, anche catalizzate, accoppiate all’uso di altrettanto numerosi reagenti hanno permesso la sintesi di un vasto numero di nuovi BP. Reazioni di addizione di acidi boronici, indoli, tioli o isonitrili, idrogenazione del doppio legame, cicloaddizione di azometin-ilidi derivanti da amminoacidi o condensazioni aldoliche su derivati isatina-BP hanno permesso la sintesi di numerosi nuovi BP, molti dei quali contenenti atomi di azoto. In particolare alcune reazioni sono state mediate da organocatalizzatori chirali permettendo di ottenere i corrispondenti BP azotati con elevati eccessi enantiomerici. Alcuni dei nuovi BP sono stati sottoposti a deprotezione dei gruppi esterei ottenendo i corrispondenti acidi bisfosfonici che sono stati utilizzati nella sintesi e test di attività di cementi biomedici o test su materiali a base di ZrO. La sintesi di azido-BPs ha permesso lo studio di reazioni di cicloaddizione azido-alchino catalizzate da Cu(I) (Click Reaction). La Click Reaction su un -azido BP ha permesso la coniugazione mediante un ciclo triazolico di un nuovo fluoroforo con struttura dichetopirrolopirrolica. Tale sonda fluorescente è attualmente sotto indagine in test di attività e fluorescenza.