Sintesi di inibitori peptidici per interazione MEF2-HDAC.

Abstract

I peptidi sono sempre più impiegati come agenti terapeutici per diverse malattie. Possiedono caratteristiche intermedie tra i farmaci chimici e biologici come dimensioni inferiori, sintetizzabili chimicamente, facilmente modificabili, con bassa tossicità, antigenicità ridotta, affinità di legame e specificità. Queste caratteristiche uniche li rendono una modalità attraente per lo sviluppo di inibitori di interazioni proteina-proteina. Lo scopo del progetto è sviluppare nuovi inibitori a base di peptidi in grado di bloccare l’interazione del fattore di trascrizione “myocyte enhancer 2” (MEF2) con alcuni membri della classe IIa delle istone deacetilasi (HDAC), una sottofamiglia di quattro proteine (HDAC4, HDAC5, HDAC7 e HDAC9) che sono state collegate ad una varietà di tumori solidi ed ematologici. A tal fine sono stati prodotti una serie di peptidi HDAC della classe II impiegando un sistema automatizzato di sintesi peptidica su fase solida, purificati con HPLC su fase inversa e caratterizzati via spettroscopia di massa e dicroismo circolare. L’affinità di legame dei peptidi verso MEF2 è stata testata con saggi di Polarizzazione di Fluorescenza. Infine l’affinità di legame di un peptide è stata incrementata inserendo una struttura sintetica intramolecolare (un braccio), che aiuta a bloccare il peptide in una conformazione specifica, in modo tale da ridurre l’entropia conformazionale.